home
 

История открытия Helicobacter pylori

из кн. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии В.Т. Ивашкин, Ф. Мерго, Т.Л. Лапина - М.: "Триада-Х", 1999, С. 243-255.

Е.К. Баранская

Современникам, как правило, сложно бывает по достоинству оценить научное открытие и осознать его историческое значение. Чаще начинают отдавать дань талантливым ученым и их открытиям по прошествии многих лет, в дни юбилеев или посмертно.

Мы решили нарушить это правило и в заключение сборника лекций по проблеме инфекции Н. pylori сделать краткий исторический очерк, оглянуться назад и разобраться, почему так долго инфекционное начало гастродуоденальной патологии оставалось нераспознанным и неоцененным, какие события подготовили почву для его открытия. Многим интересно будет узнать, как разворачивались события во время самого процесса открытия бактерии Н. pylori. И, наконец, самым важным будет знакомство с замечательными учеными, которые его совершили.

Научному открытию можно дать характеристику по следующим параметрам: область открытия; характер открытия - эвристическое, революционное (скачкообразное), эволюционное (постепенно подготовленное); прототипы или аналогичные работы, предшествовавшие открытию; формула открытия или сущность работы, которая впервые обнаружила какое-либо явление, закономерность или свойство; доказательства достоверности открытия; сведения о приоритете авторов; сведения о признании открытия; субъект открытия; научное значение открытия; практическое значение открытия. Постараемся в процессе лекции заполнять эту своеобразную анкету на примере истории открытия инфекции Н. pylori. Однозначный ответ на большинство из поставленных вопросов дать сложно. Например, трудно определить конкретную область науки, в которой оно было сделано - это произошло на стыке патоморфологии, клинической гастроэнтерологии и микробиологии. Субъектом или автором открытия в современной науке все реже выступает гений-одиночка и чаще становится группа ученых или целый коллектив исследователей.

История открытия Н. pylori связана с историей изучения этиологии и патогенеза гастродуоденальной патологии, в первую очередь, язвенной болезни и гастрита. Впервые идея об инфекционном начале язвенной болезни возникла в конце прошлого века и подтверждением права на ее существование явились находки спиралевидных бактерий в желудке животных и человека. Первым их обнаружил 125 лет назад в желудке собак Bottcher G. (1874) (табл.1). Затем до 1916 г. выходит целый ряд работ, подтверждающих эту находку. Среди них следует отметить замечательные работы Hugo Solomon (1896), который показал, что бактерии желудка могут передаваться кошкам и собакам через мышей и W. Kreinitz (1906), который первым констатировал наличие бактерий у человека (при аутопсии). Уже тогда он обнаружил, что у 40% людей в желудке имеются "спирохеты".

Среди ранних работ особого внимания заслуживает выдающийся труд датского ученого Johannes Fibiger (1913), которому удалось впервые создать экспериментальную модель рака желудка на мышах при введении в их пищу бактерий. Эти бактерии он назвал Spiroptera carcinoma. Через 14 лет, в 1927 г. за серию этих работ он был удостоен Нобелевской премии. Через 80 лет, в 1994 г. инфекция Н. pylori будет признана экспертами международного агентства по изучению рака (IARC) канцерогеном первого порядка, т. е. таким канцерогеном, влияние которого безусловно связано с возникновением рака желудка.

Параллельно с описанием спиралевидных микроорганизмов появлялись исследования, косвенно указывающие на присутствие в желудке бактерий. В 1852 г. Bidder и Schmidt обнаружили в желудке животных уреазу, затем Luck и Seth (1924) выявили присутствие большого количества активной уреазы в желудке у человека, a Kornberg и Davis (1955) сделали заключение о ее бактериальном происхождении. J. Allende опубликовал монографию по успешному лечению язвенной болезни пенициллином, a Frank D.Gorhman (1940) и Martin D. и соавт. (1981) выявили более редкое рецидивирование язвы после лечения препаратами висмута по сравнению с результатами применения других лекарственных средств.

Обращает внимание, что количество исследований, прямо или косвенно указывающих на участие бактерий в патологии желудка, было небольшим (чуть более 20 на протяжении века!) по сравнению с обилием работ, посвященных изучению влияния кислотно-пептического фактора. Этапы активных исследований сменялись периодами полного отсутствия работ на протяжении десятков лет. Все находки спиралевидных бактерий ограничивались лишь их описанием, получить культуру бактерий и идентифицировать их никто не пытался. Наиболее близко к открытию подошли Н. W. Steer и D.G. Colin-Jones, в 1975 г. выявившие муколитические свойства бактерий и предположившие их связь с язвообразованием.

Почему так медленно разрабатывалась инфекционная теория ульцерогенеза?

Дело в том, что среди существовавших теорий этиологии и патогенеза язвенной болезни (а всего их насчитывалось более десяти) инфекционная - была наименее популярной. В умах врачей и ученых того времени господствовали убеждения, лаконично и ярко сформулированные К. Schwarz. в 1910 г. в виде двух постулатов: "нет кислоты - нет язвы" и "нарушение равновесия между силами агрессии и защиты слизистых ведет к их повреждению и язве".

ТАБЛИЦА 1
Исследования, предшествовавшие открытию инфекции H.pylori

АвторыСуть работыГодСтрана
1Bidder и
Schmidt
Впервые обнаружили уреазу в
желудке животных
1852 Германия
2Bottcher G.Первым описал бактерии в
желудке собак (аутопсии)
1874Германия
3Guilio BizzozeroОписал спиралевидные бак-
терии в желудке собак (ау-
топсии)
1893Италия
4Hugo SalomonОписал спиралевидные бак-
терии в желудке со-
бак (аутопсии)
1896Германия
5Andrew BalforОписал спиралевидные бак-
терии в язвах желудка и тон-
кой кишки у кошек и собак
(аутопсии)
1906Судан
6Krienitz W.Впервие описал спирохеты
на изъявившейся карциноме
желудка человека (аутопсия).
1906Германия
7Johannes FibigerИндуцировал развитие рака
желудка у мышей при вве-
дении в пищу Spiroptera car-
cinoma
1913Дания
8Kassi K. and
Kabayashi R.
Описали спирохеты в желуд-
ке у млекопитающих
1916Япония
9Luck и SethОбнаружили активную уреа-
зу в желудке животных и че-
ловека
1924
10Johannes FibigerНобелевская премия: экспе-
риментальный рак желудка у
мышей при введении в пищу
Spiroptera carcinoma
1927Дания
11James DoengesОписал спирохеты в желудке
человека (аутопсии)
1938США
12Stone Freedberg
и Lous Barron
Впервые описал спирохеты в
прижизненном материале -
слизистой резецированного
желудка больных с язвой и
карциномой
1940США
13Allende J.Опубликовал результаты ус-
пешного лечения язвы желуд-
ка пенициллином
1951
14Eddi PalmerУтверждал, что желудок стери-
лен, а бактерии являются кон-
таминантами, следующими
транзитом через желудок в
кишку
1954США
15Kornberg и
Davis
Предположили, что уреаза же-
лудка человека имеет бактери-
альную природу
1955
16Steer H.W. и
Colin-Jones D.G.
Описали Pseudomonas aerugi-
nosa на эпителии желудка, от-
крыли их муколитические
свойства и предположили
связь с образованием язв же-
лудка
1975Велико-
британия
18Warren J.R.Описал неидентифицирован-
ные изогнутые бактерии на
эпителии желудка и доказал их
связь с активным хроническим
антральным гастритом
1983Австралия
19Marshall B.J.Описал неидентифицирован-
ные изогнутые бактерии на
эпителии желудка и доказал их
связь с активным хроническим
антральным гастритом
1983Австралия
20Marshall B.J. и Warren J.R.Описал неидентифицирован-
ные изогнутые бактерии на
эпителии желудка и доказали
их связь с антральным гастри-
том и пептическими изъявле-
ниями
1984Австралия
21Martin SkirrowВоспроизвел работу B.J.
Marshall и J.R. Warren
1984Велико-
британия
22Marshall B.J.,
Goodwin S.
Получили культуру спирале-
видных бактерий и назвали их
Campilobacter pyloridis
1984Австралия


Однако, по выражению Ф. Ницше: "Убеждения - более опасные враги истины, чем ложь", и из прогрессивных идей К. Schwarz делается неправильный вывод: "желудок стерилен благодаря присутствию соляной кислоты". После появления работы Eddi Palmer (1954), который подтвердил стерильность желудка, объявил спиралевидные бактерии контаминантами, временно находящимися в желудке на пути транзита в кишечник, более чем на 20 лет приостанавливаются исследования в этой области (табл.1).

Однако не только ошибочные суждения ученых, но и отсутствие условий и технических средств было причиной незавершенности исследований. Только к концу 70-х годов в гастроэнтерологии назрели эти условия и появились средства, позволившие оценить роль наблюдавшихся на слизистой желудка бактерий в развитии его патологии.

Во-первых, электронная микроскопия стала доступна патоморфологу. Во-вторых, прошли первые восторги по поводу возможностей эндоскопического метода исследования желудочно-кишечного тракта, и гастроэнтерологи стали понимать, что визуальная оценка состояния слизистых недостаточна, а диагностическая ценность эндоскопии дополняется возможностью с ее помощью получить биоптаты и установить морфологический диагноз. В связи с этим эндоскопические исследования все чаще стали дополняться взятием биопсий, причем не только при язве или раке желудка, но и при гастрите. Проблема гастрита стала активно разрабатываться патоморфологами и клиницистами, появились первые классификации этого заболевания.

В проблеме язвенной болезни к концу 70-х годов созрела критическая, прямо-таки революционная ситуация. Распространенность и частота заболевания возросли в среднем в 4 раза по сравнению с началом века. Если раньше язвенная болезнь поражала преимущественно молодых мужчин, то теперь примерно с одинаковой частотой стали страдать мужчины, женщины, молодые и пожилые люди. Рецидивирующий характер течения болезни и неэффективность мер профилактики рецидивов приковывали молодых трудоспособных людей на многие месяцы к больничной койке, особенно в России, где традиционно язвенную болезнь лечили в стационаре. С ростом абсолютного числа больных, особенно пожилого возраста с многими сопутствующими заболеваниями, нарастала частота осложнений, в первую очередь кровотечений (до 40% у пациентов старше 60 лет), и соответственно стали увеличиваться показатели смертности от язвенной болезни. Оперативное лечение нередко приводило к развитию других осложнений, которые инвалидизировали больных.

При этом врачи казались бессильными, так как не знали причину возникновения гастродуоденальных язв, "тайну" рецидивирующего течения болезни, не могли оценить роль гиперсекреции соляной кислоты, не могли понять, почему у трети больных язвы заживают вообще без лечения, а у десятой части больных становятся длительно нерубцующимися, почему и у кого из пациентов развиваются осложнения.

Как складывался процесс открытия? Лучше всего об этом рассказал Robin Warren на 10-м рабочем совещании Европейской группы по изучению H.pylori в 1997 г. в Лиссабоне.

На западном побережье Австралии, в Перте, в Королевском госпитале в начале 1980-х он собрал большой материал (135 биоптатов) по изучению с помощью электронной микроскопии колоний бактерий желудка и готов был его опубликовать. В то же время он прекрасно понимал, что его работе не хватало клинического осмысления и предложил молодому интернисту Barry Marshall провести клинико-морфологические сопоставления. Barry Marshall с энтузиазмом принял предложение и очень скоро первый этап исследований был завершен. Они описали короткие спиралевидные бактерии около 0,5 цм в диаметре и 2,5 мм в длину с пятью униполярно расположенными жгутиками, которые находились в тесной связи с поверхностным эпителием желудка непосредственно под слоем слизи. Присутствие бактерий всегда сопровождалось полиморфно-нуклеарной инфильтрацией эпителия антрального отдела желудка, характерной для хронического активного гастрита. При отсутствии морфологических признаков воспаления бактерии отсутствовали. При этом они сделали вывод: "патогенность бактерий остается недоказанной, но их связь с полиморфнонуклеарным воспалением в антральном отделе желудка человека в этом отношении очень подозрительна. Если эти бактерии действительно имеют отношение к развитию антрального гастрита, они могут играть роль в развитии и других заболеваний, связанных с гастритом (например, язвенной болезни и рака желудка)".

На втором этапе исследования ученые пытались получить бактериальную культуру микроорганизмов, чтобы в дальнейшем провести их идентификацию. Однако это оказалось очень непросто и произошло не без Божьей помощи. Первые 34 биоптата инфицированного желудка были инкубированы с использованием стандартной неселективной среды для бактерий типа Campylobacter на 48 ч и не дали роста. Один биоптат был на счастье забыт в инкубаторе на пасхальные каникулы 1982 г., и через 5 дней был обнаружен обильный рост бактерий, которые назвали Campylobacter pyloridis.

Публикация результатов работы также встретила сопротивление. Еще во время представления своих материалов на Втором международном рабочем совещании по инфекции Campylobacter в Брюсселе они почувствовали, что доклад встречен с настороженностью. Только патолог из Великобритании Martin Skirrow сразу оценил их работу и поздравил с открытием. Не удивительно, что даже такой авторитетный журнал как Lancet на протяжении года не публиковал материалы исследования и только после обращения к Skirrow, который согласился воспроизвести в своей клинике работу и прислать в Lancet в качестве доказательства достоверности открытия, статьи B.J. Marshall и J.R. Warren были опубликованы (табл.1).

На третьем этапе ученые продолжают клинические исследования и выявляют бактерии у всех пациентов с дуоденальными язвами и у 70% больных с язвами желудка, предполагая, что инфекция играет важную роль в развитии болезни и антибактериальная терапия может оказаться успешной для заживления язв.

Красота открытия инфекции Н. pylori заключается в ее методической продуманности и завершенности. Для доказательства этиологической роли инфекции в развитии антрального гастрита B.J. Marshall и A. Morris выполняют все постулаты Генле-Коха. Для выполнения третьего постулата Marshall провел самозаражение культурой бактерий и наблюдал у себя развитие Н.pylori-ассоциированного антрального гастрита Затем по сути дела все основные направления развития открытия инфекции Н. pylori были заложены Marshall - он предлагает или разрабатывает СLOтест, серологические тесты диагностики инфекции, дыхательный уреазный тест. В лечении он впервые разрабатывает и начинает применять висмутсодержащую-тройную терапию и наблюдает прекращение рецидивирования язвенной болезни.

Открытие инфекции Н. pylori дало мощный толчок к дальнейшим исследованиям в области патоморфологии, гастроэнтерологии, микробиологии, иммунологии, генетики, эпидемиологии, фармакологии. Помимо научно-исследовательских программ, стали создаваться новые технологии и промышленное производство диагностических средств, лекарственных препаратов; появились специализированные образовательные программы и общественные научные организации. Появился новый раздел гастроэнтерологии, который называется "геликобактериология" ( рис. 1). Ежегодно в мире публикуется более 1000 работ, так или иначе связанных с дальнейшим исследованием проблемы.

Ключевые работы и наиболее важные события, которые произошли в истории геликобактериологии за последующие 16 лет, представлены в табл. 2.

Самым выдающимся событием современной геликобактериологии является полное секвенирование и расшифровка генома бактерии Н. pylori, что было завершено в 1998 г.

10-летний мировой опыт применения антигеликобактерной терапии в гастроэнтерологической практике доказал огромную практическую ценность открытия. Эрадикация инфекции существенным образом изменила течение язвенной болезни. Многочисленные исследования в крупных гастроэнтерологических центрах, в том числе в развивающихся странах, показали, что рецидивирование заболевания прекращается при достижении эрадикации. В результате в странах, где широко применяется лечение инфекции и используются эффективные схемы эрадикации наблюдается снижение распространенности язвенной болезни (США, страны Западной Европы, Австралия). При применении антигеликобактерного лечения в 12 раз и более снижается риск развития повторных кровотечений из язвы. В ряде стран ( Великобритания, Бельгия, Япония и др.) отмечена тенденция к снижению распространенности рака желудка.

Какой вклад внесли ученые России в исследование проблемы инфекции Н. pylori? Надо подчеркнуть, что Россия относится к странам с высоким уровнем инфицирования H.pylori ( до 80% и более ) и решение практических вопросов преодоления инфекции является актуальной медико-социальной задачей. В целом российские гастроэнтерологи поначалу с некоторой настороженностью и недоверием относились к открытию. Однако за последние 5 лет наметилось оживление научных исследований и преодоление отставания в этой области. По инициативе видного патоморфолога А.И. Аруина в 1995 г. в России была зарегистрирована Российская группа по изучению Н. pylori, в которую вошли ученые разных специальностей и начали разрабатывать вопросы эпидемиологии, диагностики и лечения инфекции в России. С некоторыми результатами их исследований Вы имели возможность познакомится, прочитав этот сборник лекций.

Понимая социальное значение проблемы для России, большую научную, общественную и образовательную работу для привлечения внимания практических врачей и исследователей к этой проблеме ведет академик РАМН профессор В.Т.Ивашкин. Он стал первым в России ведущим исследователем крупномасштабных мультицентровых клинических испытаний схем эрадикации по протоколам. Под его руководством ведется работа по использованию новых отечественных технологий для проведения дыхательного уреазного теста в России, он был инициатором и научным руководителем Российских рекомендаций по лечению инфекции. Во время Российских гастронедель, на страницах возглавляемого им журнала "Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии" и на лекциях Национальной школы гастроэнтерологов, гепатологов, руководителем которой он является, ключевой темой гастроэнтерологии сегодня объявлена проблема инфекции Н. pylori.

ТАБЛИЦА 2
История геликобактериологии

АвторыСуть работы, событияГод
1Marshall B.J.
Warren J.R.
Morris A.J.
(Австралия)
Разработали CLOtest 1987
2Graham D.Y. et all.
(США),
Bell G.D.
(Великобритания)
Разработали основы дыхательного
уреазного теста
1987
3Образована Европейская группа по изучению H.pylori 1987
4Идентифицирован вакуолизирующий цитотоксин
(VacA)
1987
5Goodwin C.S. et
coll. (Австралия)
(Великобритания)
Окончательно идентифицировали
бактерию и дали ей название
Helicobacter pylori
1989
6Синтезирован первый специальный антихеликобактер-
ный препарат - ранитидин висмут цитрат (Пилорид),
компания Glaxo Wellcome
1989
7Issacson P.G.,
(Великобритания)
Впервые описал связь MALT-омы
желудка с инфекцией H.pylori
1990
8Предложена Сиднейская классификация гастрита 1990
9Разработана первая антихеликобактерная вакцина 1993
10Международное агенство по изучению рака (IARK)
признало инфекцию H.pylori канцерогеном первого
порядка
(безусловная связь с возникновением рака желудка)
1994
11Приняты Маастрихтские рекомендации по диагностике
и лечению инфекции H.pylori
1994
12Рекомендации Российской гастроэнтерологической ас-
социации и Российской группы по изучению H.pylori
по лечению инфекции
1997
13Полностью секвенирован и расшифрован геном
бактерии H.pylori
1998


Каковы перспективы развития "геликобактериологии" в XXI веке? Прежде всего предстоит научиться максимально использовать знания о геноме бактерии, что определит успехи в изучении механизмов развития Н.pylori-ассоциированных заболеваний, в совершенствовании способов диагностики инфекции, в преодолении проблемы резистентности и в разработке новых специфических антигеликобактерных препаратов и вакцин для иммунопрофилактики и иммуноэрадикации.

В заключение хотелось бы высказать надежду, что в России уже никто из врачей больше не сомневается в достоверности открытия и понимает, что масса исследований в этой области не являются данью моде, всеобщим увлечением или ажиотажем в науке, а служат прямым доказательством достоверности и практической значимости проблемы. Тем не менее, если сомневающиеся еще есть, знакомство с историей открытия инфекции поможет им преодолеть недоверие и начать активно использовать это достижение науки в своей практике

ЛИТЕРАТУРА
1. Ивашкин ВТ. Helicobacter pylori: биологические характеристики, патогенез, перспективы эрадикации. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрокт-1997-Т. VII. № 1.-С 21-24
2. Российские рекомендации по диагностике и лечению инфекции Н. pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло-прокт.-1998.-Т. VIII. № 1.-С 105-107.
3. Bell G.D., Weil J., Harrison G. et al. 14C-urea breath analysis, a non-invasivee test for Campylobacter pylori in the stomach.. // Lancet -1987.-i: -P. 1367-8.
4. Isaacson P.G. Lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT). //Histology.-1990.-Vol. 16-P. 617-679.
5. Calam J. Clinicians" Guide to Helicobacter pylori. // London: Chapman Hall -1996.-P. 182.
6. Goodwin C.S., Armstrong J.A., Chilvers T. et al.Transfer of Campylobacter pylori and Campylobacter mustelae to Helicobacter gen.nov. as Helicobacter pylori comb, nov., respectively. // Int. J. Syst. Bacteriol.-1989.-Vol. 39.-P.397-405.
7. Tytgat G.N.J. Treatment of Peptic Ulcer. // Digestion.-1998-Vol. 596.-P.447-452.
8. Graham D.Y., Klein P.O., Evans D.J. et al. Campylobacter pylori detected non-invasively by the 13C-urea breath test. // Lancet-1987.-i: P.I 174-7.
9. Malfertheiner P., Michetti P., Price A. Helicobacter pylori, // An Atlas. London: Science Press Ltd, 1996.-P. 48.
10. Marshall B.J. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. // Lancet.- 1983.-i.-P.273 - 5.
11. Marshall B.J., Warren J.R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. // Lancet,-1983.-i:.-P. 1273.
12. Marshall B.J., Royce H., Anner D.I. et al. Original isolation of Campylobacter pyloridis from human gastric mucosa. // Microbios. Lett. -1984-Vol. 25.-P.83-8.
13. Marshall B.J., Warren J.R., Fransis G.J. et al. Rapid urease test in the management of Campylobacter pyloridis-associated gastritis. Am. J. Gastroenterol.-1987.-Vol. 82.-P.200-10.
14. Schwarz K. Ueber penetrierende Magen- und Jejunalgeschwure. // Beitr. Klin. Chir.-1910.-Vol. 67-P.96-128.
15. Steer H.W., Colin-Jones D.G. Mucosal changes in gastric ulceration and their responcse to carbenoxolone sodium. // Gut.-1975.-Vol. 16.-P. 590-7.
16. Steer H.W. Ultrastructure of cell migration through the gastric epithelium and its relationship to bacteria. // J. Clin. Pathol.-1975.-Vol. 28.-P.639-46.
17. Warren J.R. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. // Lancet-1983.-L-P.1273.