home
 

Роль Helicobacter pylori в формировании морфологического субстрата язвенной болезни

Материалы VIII тематической сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori, 18 мая 1999 г., Уфа

Л.И. Аруин

Этиологическая роль Helicobacter pylori (Нр) в развитии язвенной болезни (ЯБ) считается в настоящее время доказанной. Об этом свидетельствует и успешное лечение больных с помощью эрадикации этих микроорганизмов. В последние годы становятся понятны и механизмы образования гастродуоденальных язв, ассоциированных с Нр.

Сами микробы вызывают сравнительно скромные повреждения эпителия и не нарушают целостности слизистой оболочки. На ультраструктурном уровне это - уплощение и местами исчезновение микроворсинок в местах контакта с Нр, уменьшение количества и объема секреторных гранул с соответствующим уменьшением секреции слизи.

Однако главное в ульцерогенезе - обусловленные Нр изменения сигнальных систем1.

В ответ на действие сигнальных молекул Нр в слизистую оболочку проникают нейтрофильные лейкоциты. Лейкоцитарная реакция - стереотипный ответ на контакт микроба с тканью, и цель этого ответа проста и очевидна - уничтожение микроба и защита от него организма. Для обеспечения такой защиты включается набор стереотипных сигнальных механизмов. Такие сигналы передают цитокины, продуцируемые многими клетками. Наиболее важный из них - интерлейкин-8. Вырабатывает этот цитокин, привлекающий и активизирующий лейкоциты, поверхностный эпителий, с которым контактирует микроб. Интерлейкин-8 модулирует хемотаксис, хемокинез, агрегацию и высвобождение лизосомальных ферментов из нейтрофилов2,3. Для того чтобы добраться до Нр, нейтрофил должен пройти через эпителий. Это не безобидный лейкопедез - лейкоцит активизирован, он разрушает межклеточные контакты и становится опасен призвавшему его для защиты эпителию своими ферментами и свободными радикалами кислорода. Создается впечатление, что эпителий в этих условиях совершает суицидные действия, мобилизуя нейтрофилы, которые его же и погубят.

В двенадцатиперстной кишке Нр вызывает изъязвление более сложным путем. На СО кишки бактерии существовать не могут, но они находят подходящие условия для колонизации на островках желудочной метаплазии, образование которых связано с гиперсекрецией НСl4.

Итак, действием бактерии можно объяснить нарушение целостности слизистой оболочки (СО) и образование поверхностного дефекта. Однако хорошо известно, что дефекты СО очень быстро заживают, не оставляя не только последствий, но и следов.

При поверхностных дефектах происходит их аварийное закрытие за счет миграции эпителия из краев, притом даже без усиления пролиферации. Этот процесс, который получил название «быстрая реституция» занимает всего несколько часов, а если сохранена базальная мембрана, то меньше одного часа5,6. При дефектах более глубоких репаративная регенерация происходит за счет усиления пролиферации. И здесь опять первая задача - как можно быстрее защитить внутреннюю среду от содержимого желудка (реэпителизация). Выполнение просвета с помощью грануляционной ткани и ремоделирование рубца происходят позже.

Однако морфологический субстрат язвенной болезни - хроническая язва и поэтому для оценки роли Нр в патогенезе язвенной болезни значительно важнее понять не то, как была повреждена СО (собственно ульцерогенез), а почему такой дефект не подвергся репаративной регенерации и язва стала хронической.

В настоящее время получены данные, свидетельствующие о том, что инфекция Нр задерживает заживление язв7,8, является главной причиной рецидивов9,10 и тем самым участвует не только в ульцерогенезе, но и в формировании морфологического субстрата язвенной болезни - хронической язвы.

Нр тормозят первую - аварийную реакцию СО на повреждение - миграцию эпителия, необходимую для скорейшего закрытия дефекта. Это было доказано в условиях культуры на линии эпителиоцитов желудка11.

Закрытие дефектов СО определяет не только образование нового эпителия, но и соотношение между новообразованием клеток, скоростью их миграции и гибелью путем некроза и апоптоза.

В настоящее время появилось уже немало работ, клинических и экспериментальных, которые доказывают, что Нр стимулирует апоптозы, тем самым усиливает гибель клеток в краях язв и затрудняет заживление. Интенсивность апоптоза, который вызывают Нр, при этом значительно превосходит пролиферативную активность. Ведет это к тому, что дефект СО, несмотря на усиленное новообразование клеток, не заживает12.

Нр могут индуцировать апоптоз эпителия непосредственно, по-видимому, с помощью липополисахаридов13. Апоптоз вызывает так же аммиак, который образуется при расщеплении мочевины уреазой Нр14.

В настоящее время установлен еще один важный механизм, с помощью которого Нр инициируют апоптоз. На поверхности клеток при Нр инфекции активизируются Fas (CD95) рецепторы, которые носят название «рецепторов смерти», из-за того что после присоединения к ним соответствующих лигандов, наступает гибель клетки.

Лиганды обычно активируются на лимфоцитах, и при их контакте с соответствующими рецепторами клеток, возникает апоптоз15. Недавно было показано, что Нр активизируют как Fas (CD95) рецепторную, так и лигандную (FasL) системы самих эпителиальных клеток. Эпителиальные клетки с активированными Нр лигандами убивают соседние эпителиоциты, в которых Нр активировали соответствующий рецептор16.

Как известно, апоптоз регулируется системой внутриклеточных генов. Одни гены (р53, bах) его стимулируют, другие (bcl-2) - тормозят. При Нр ассоциированной ЯБ усилена активность генов, стимулирующих апоптоз (bах) и снижена активность ингибиторов (bcl-2)17.

В обеспечении репаративной регенерации большую роль играют молекулярные механизмы регуляции, в первую очередь факторы роста (ФР)18. Их действие сказывается после их соединения со специфическими трансмембранными рецепторами клетки-мишени (универсальный механизм - лиганд-рецептор).

Особенно важен для репаративной регенерации СО эпидермальный фактор роста (ЭФР). Он ускоряет и миграцию, и пролиферацию эпителия. При изъязвлении резко усиливается секреция ЭФР и экспрессия ЭФР-рецепторов эпителия. Инфекция Нр приводит к снижению содержания ЭФР и к блокаде рецепторов. Результатом этого будет задержка репарации образовавшихся дефектов. Особенности действия Нр на ЭФР и его рецепторы свидетельствует о значении (говорят даже о ключевой роли) ЭФР в патогенезе Нр, ассоциированной ЯБ.

В связи с этим представляется важной способность Де-нола нормализировать систему «ЭФР-рецептор»19. Это позволяет считать Де-нол препаратом, обеспечивающим патогенетическую терапию язвенной болезни. Он не только уничтожает Нр, но и воздействует на тонкие механизмы репаративной регенерации.

Уже давно известно, что простагландины ускоряют заживление язв, стимулируя ангиогенез, пролиферацию эпителия, продукцию ФР. Их дефицит замедляет заживление и ухудшает его качество. Возникающая при этом увеличенная воспалительная инфильтрация места рубца, расценивается как показатель будущих рецидивов20. При Нр ассоциированных заболеваниях отмечено значительное снижение уровня PGE2 в СО. В то же время введение Де-нола стимулирует локальный синтез простагландинов, причем этот эффект сохраняется даже после элиминации препарата с поверхности СО21.

Итак, Нр тормозит эпителизацию образовавшихся при его участии дефектов слизистой оболочки. Благодаря этому незащищенная стенка желудка подвергается протеолитическому действию желудочного сока.

Нр принимают участие в нарушении процессов организации дефектов и тем самым в превращении язвы в хроническую. Осуществляют они это, участвуя в усилении секреции соляной кислоты, которая затрудняет очищение дна язв и тем самым их эпителизацию.

Давно известна способность Де-нола связываться с белками дна язвы и создавать здесь защитный слой. Это препятствует диффузии Н+, предохраняет от перманентного повреждения лишенную эпителия ткань. Сохранению защитного слоя способствует так же снижение под влиянием Де-нола пептического протеолиза22. Это позволяет разорвать порочный круг хронизации и обеспечить эпителизацию язвенного дефекта.

Известно, что для заживления любого повреждения, в том числе и язв, необходимо адекватное кровоснабжение, нарушение его всегда затрудняет репарацию. В настоящее время доказано, что Нр вызывают нарушения микроциркуляции и трофики ткани23.

Заключение. Нр принимают участие не только в образовании дефектов слизистой оболочки (ульцерогенезе). Воздействие Нр на все стадии репаративной регенерации (миграция, пролиферация, организация, ремоделирование рубца) приводит к формированию морфологического субстрата язвенной болезни - хронической язвы. В оптимальном варианте патогенетическая терапия должна быть направлена не только на эрадикацию бактерий, но и воздействовать на патогенетические механизмы хронизации процесса. Этими качествами обладает Де-нол, который обеспечивает эрадикацию и нормализует нарушенные механизмы репаративной регенерации.

1 Blaser M.J. Helicobacter are indigenous to the human stomach: duodenal ulceration is due to changes in gastric microecology in the modern era // Gut. - 1998. - Vol.43. - P. 721-727
2 Shimada Т., Terano A. Chemokine expression in Helicobacter pylori-infected gastric mucosa// J Gastroenterology. - - 1998. - Vol. 33. P. 613-617
3 Kobayashi K., Kashima K., Higuchi K., Arakawa T. [The mechanisms of gastrointestinal mucosal injury and repair]. Nippon Rinsho 1998. - Vol.56. - P.2215-22
4 Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника, Триада-Х, М., 1998. - 483 с.
5 Szabo S., Kusstatscher S., Sandor Z., Sakoulas G. Molecular and cellular basis of ulcer healing. Scand.J. Gastroenterol. - 1995; (Suppl. 208): 3-8
6 Lacy E.R. Epithelial restitution in the gastrointestinal tract.// J Clin Gastroenterol. - 1988. -Vol.10 (suppl 1). - P.72-7.
7 Kubota Т., Nasu M. Helicobacter pylori infection delays the healing of acetic acid-induced gastric ulcer in Japanese monkeys// J Gastroenterol Hepatol. - 1996 . - Vol.11. - P. 1097-1102
8 Brzozowski Т., Konturek P.C., Konturek S.J. et al. Water extracts of helicobacter pylori delay healing of chronic gastric ulcers in rats: role of cytokines and gastrin-somatostatin link //Digestion. - 1999. - Vol.60. - P.22-33
9 Tatsuta M., lishi H., Yokota Y. Effects of Helicobacter pylori infection on healing and recurrence of gastric ulcers// Am J Gastroenterol. -1995. - Vol. 90. - P. 406-10
10 Arakawa Т., Watanabe Т., Fukuda T. et al. Ulcer recurrence: cytokines and inflammatory response-dependent process// Dig Dis Sci. - 1998. - Vol. 43 (9 Suppl). - P. 61S-66S
11 Ricci V., Ciacci C., Zarrilli R. Et al. Effect of Helicobacter pylori on gastric epithelial cell migration and proliferation in vitro: role of Vac A and CagA.// Infect Immun 1996. - Vol.64. P. 2829-33
12 Li H., Kalies I., Mellgard В., Helander H.F. A rat model of chronic Helicobacter pylori infection. Studies of epithelial cell turnover and gastric ulcer healing// Scand J Gastroenterol. - 1998. -Vol. 33. - P. 370-378
13 Piotrowski J., et al. Induction of acute gastritis and epithelial apoptosis by Helicobacter pylori lipopolysaccharide// Scandinavian J Gastroenterol. -1997. - Vol. 32. - P. 203-211
14 Hong S.J., Lee J.S., Moon J.H. et al. The relation of gastric epithelial apoptosis with CagA, VacA and ammonia produced by helicobacter pylori //Digestion. - 1998. - Vol. 59. (Suppl.3) - P.380
15 Akbar A.N. Life (and death) in the Fas lane//Gut. - 1998. - Vol. 43. - P. 5-6
16 Houghton J., Korah R.M., Condon M.R., Kim K.H. Apoptosis in Helicobacter pylori-associated gastric and duodenal ulcer disease is mediated via the Fas antigen pathway//Dig Dis Sci. - 1999. -Vol. 44. - P. 465-478
17 Konturek P.C., Steininger H., Taut A. H. pylori (Нр) induces apoptosis through activation of bax and downregulation of bcl-2 // Gut. - 1998. -Vol. 43 (suppl. 2). - P. 26
18 Jones M.K., Tomikawa M., Mohajer В., Tarnawski A.S. Gastrointestinal mucosal regeneration: role of growth factors.// Front Biosci. - vol. 15. - P. D303-309
19 Slomiany B.L., Nishikawa H., Bilski J., Slomiany A. Colloidal bismuth subcitrate inhibits peptic peptic degradation of gastric mucus and epidermal growth factor in vitro. - Am. J. Gastroenterol. - 1990; 85:390-3.
20 Takaishi O., Fujiwara Y., Fukuda T. et al. prostaglandin inhibits production of proinflammatory cytokines by human monocytes when stimulated by helicobacter pylori//Digestion. - 1998. - Vol. 59. (Suppl.3) - P.392
20 Bago J., Bakula V., Jurcic D. et al. effects of smoking and helicobacter pylori on prostaglandin concentrations in gastric and duodenal mucosa of patients with duodenal ulcer and duodenitis// Digestion. - 1988. - Vol. 59. (Suppl.3) - P. 82
21 Konturek S.J., Bilski J., Kwiecien N. et al. Denol stimulates gastric and duodenal alkaline secretion through prostaglandin dependent mechanism. -Gut. - 1987; 28:1557-63.
22 Beil W., Bierbaum S., Sewing K.F. Studies on the mechanism of action of colloidal bismuth subcitrate. II. Interaction with pepsin.//Pharmacology 1993 Aug; 47(2):141-4
23 Konturek P.C., Brzozowski Т., Konturek S.J., et al. Mouse model of helicobacter pylori infection: studies of gastric function and ulcer healing.// Aliment Pharmacol Ther. - 1999. - Vol. 13. - P. 333-346